Sari, et al, Optimasi Formula Tablet Effervescent Dispersi Padat Meloksikam Menggunakan....

Optimasi Formula Tablet Effervescent Dispersi Padat Meloksikam

Menggunakan Desain Faktorial
(Formula Optimization of Effervescent Tablet of Meloxicam Solid
Dispersion Using Factorial Design)
Lusia Oktora Ruma Kumala Sari,Tiara Berlianti, Eka Deddy Irawan
Fakultas Farmasi Universitas Jember
Jl. Kalimantan 37 Jember 68121
e-mail korespondensi: [email protected]

Abstract
An effervescent tablet of meloxicam solid dispersion has been developed for geriatric
patients who have difficulty swallowing. The objective of this research was to know the
optimum concentration of citric acid and sodium bicarbonate which produce the best
effervescent tablet. A 2² factorial design was applied to investigate the effect of two
factors: concentration of citric acid and sodium bicarbonate (effervescent materials) on
hardness, dissolve time, and %drug released t30. Citric acid (6-18 mg) was used as acid
source and sodium bicarbonate (18-105 mg) was used as base source. Software Design
Expert trial version 10.0.5. was used to determine the optimum formula. The result
showed that all formula satisfied the limit of hardness 2-4 kg/cm2 and friability <1%, but
only formula (1), b, and ab that satisfied the limit of dissolve time <300 sec and %drug
release t30 >70%. Formula A showed dissolve time 436 sec and %drug release t30 less
than 70%. Desirability value of 0.917, which indicated the optimum formula, was
obtained from the use of citric acid 6 mg and sodium bicarbonate 105 mg.

Keywords: meloxicam, effervescent tablet, solid dispersion, factorial design

Abstrak
Tablet effervescent dispersi padat meloksikam dikembangkan untuk menangani
permasalahan kesulitan menelan yang dialami pasien lansia. Tujuan dari penelitian ini
adalah untuk mengetahui konsentrasi optimum asam sitrat dan natrium bikarbonat yang
menghasilkan tablet effervescent paling baik. Metode desain faktorial 22 digunakan untuk
mengetahui pengaruh konsentrasi dua faktor, yaitu asam sitrat dan natrium bikarbonat
terhadap respon kekerasan, waktu larut, dan %obat terlepas t30. Asam sitrat (6-35 mg)
digunakan sebagai sumber asam dan natrium bikarbonat (18-105 mg) digunakan sebagai
sumber basa. Penentuan formula optimum dilakukan menggunakan software Design
Expert trial version 10.0.5. Hasil menunjukkan bahwa semua formula memenuhi nilai
kekerasan 2-4 kg/cm2 dan kerapuhan <1%, namun hanya formula (1), b, and ab yang
memenuhi waktu larut <300 detik dan %obat terlepas t 30 >70%. Formula A menunjukkan
waktu larut 436 detik dan %obat terlepas t 30 kurang dari 70%. Penggunaan asam sitrat
dengan konsentrasi 6 mg dan natrium bikarbonat 105 menghasilkan formula optimum
dengan nilai desirability sebesar 0,917.

Kata kunci: meloksikam, tablet effervescent, dispersi padat, desain faktorial

Pendahuluan siklooksigenase 2 (COX-2). Enzim ini berperan

dalam mengubah asam arakidonat menjadi
Meloksikam merupakan salah satu obat prostaglandin H2 yang merupakan mediator
AINS yang dapat digunakan dalam pengobatan inflamasi. Keuntungan utama dari golongan
arthritis, rheumatic, osteoarthritis, dan penyakit oksikam adalah waktu paruhnya yang panjang
sendi lainnya. Meloksikam bekerja secara lebih sehingga memungkinkan untuk pemberian dosis
poten menghambat sintesis enzim sekali dalam sehari [1, p567]. Studi kelarutan

e-Jurnal Pustaka Kesehatan, vol.6 (no.2), Mei, 2018 225

Sari, et al, Optimasi Formula Tablet Effervescent Dispersi Padat Meloksikam Menggunakan....

meloksikam menyebutkan meloksikam praktis Prosedur Penelitian

tidak larut air dengan kelarutan dalam air hanya Pembuatan Dispersi Padat
sebesar 12 µg/mL [2]. Pembuatan dispersi padat meloksikam
Bentuk sediaan padat seperti tablet dan dilakukan sesuai penelitian yang telah dilakukan
kapsul adalah sediaan yang paling banyak oleh Shenoy dan Pandey (2008) [4]. Dispersi
digunakan. Salah satu manfaatnya adalah dosis padat dibuat dengan perbandingan
yang lebih akurat jika dibandingkan dengan meloksikam:PEG 6000 (1:8). PEG 6000 dilebur
sediaan cair [3].Tablet effervescent merupakan di atas hotplate dengan suhu 70ºC±5ºC,
salah satu bentuk sediaan tablet yang sesuai kemudian dimasukkan meloksikam dan diaduk
digunakan untuk pasien lanjut usia. Banyak hingga diperoleh campuran yang homogen.
pasien lanjut usia yang mengalami kesulitan Campuran segera dimasukkan dalam ice bath
menelan sehingga mereka akan menolak sampai mengeras dan disimpan dalam desikator
apabila diberikan obat dalam bentuk sediaan selama minimal 24 jam. Hasil dispersi padat
padat karena khawatir tersedak. dihaluskan menggunakan mortir dan stamper,
Tujuan utama dari penelitian ini adalah selanjutnya diayak dan diserbuk menggunakan
untuk mengetahui konsentrasi asam sitrat dan mesh 80. Dispersi Padat yang dihasilkan
natrium bikarbonat yang merupakan bahan ditetapkan kadarnya dan diuji homogenitas,
tambahan khas untuk tablet effervescent. serta dikarakterisasi menggunakan FTIR.
Optimasi dilakukan dengan metode desain
faktorial 22 untuk mendapatkan suatu formula Susunan Formula Penelitian
optimum yang memenuhi persyaratan Tablet effervescent diformulasi dengan
berdasarkan kekerasan tablet, waktu larut, dan rancangan desain faktorial 22 sehingga
persen obat terlepas pada menit ke-30 (t30). diperoleh 4 rancangan formula seperti yang
Cara yang digunakan untuk meningkatkan ditunjukkan pada Tabel 1.
kelarutan meloksikam adalah dengan membuat
dispersi padat meloksikam menggunakan Tabel 1. Susunan formula
pembawa yang larut air, yaitu PEG 6000. Formula (mg)
Bahan
(1) a b ab
Meloksikam 7,5 7,5 7,5 7,5
Metode Penelitian PEG 6000 60 60 60 60
Asam sitrat 6 35 6 35
Alat dan Bahan Natrium
18 18 105 105
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian bikarbonat
Avicel PH 102 100 100 100 100
ini adalah alat uji disolusi jenis dayung
Manitol 35 35 35 35
(Pharmeq), spektrofotometer (Genesys 10S Uv- Aspartam 3 3 3 3
Vis), FTIR (Bruker), timbangan analitik Magnesium
0,875 0,875 0,875 0,875
(Adventure Ohaus), alat penguji sifat alir stearat
Talkum ad 350 ad 350 ad 350 ad 350
(Pharmeq), alat pencetak tablet single punch
(rakitan lokal), Stokes-Monsanto Hardness
Tester (Pharmeq), alat uji kerapuhan tablet (FT- Evaluasi Campuran Serbuk
USP), alat uji bobot jenis mampat (TAP-28, a. Evaluasi laju alir dan sudut diam
Logan instrumens), pH meter (CP 502 Sejumlah 100 gram campuran serbuk
Elmeiron), hot plate (Ika C Mag), ayakan mesh ditimbang lalu dimasukkan ke dalam corong
80 (Pharmeq), mortir dan stamper, cawan flowability tester dengan dasar corong masih
penguap, desikator, alat-alat gelas dan tertutup, diratakan bagian atasnya, penutup
perangkat lunak Design Expert Trial 10.0.5. dasar corong dibuka dan alat pencatat waktu
Bahan yang digunakan yaitu meloksikam segera dinyalakan. Laju alir dinyatakan dalam
(Zheijiang Excel, China), PEG 6000 (PT Brataco gram/detik. Kecepatan alir yang baik yaitu tidak
Chemica), avicel PH 102 (PT Brataco Chemica), lebih dari 10 detik/100 gram [5].
asam sitrat (PT Brataco Chemica), natrium b. Bulk dan tapped density
bikarbonat (PT Brataco Chemica), manitol Sejumlah 30 gram serbuk dari setiap
(Asian Chemical), aspartam (PT Brataco formula dimasukkan ke dalam gelas ukur 100
Chemica), Mg stearat (PT Brataco Chemica), mL, volume awal (V0) dicatat. Pengetapan
talkum (PT Brataco Chemica), HCl 0,1 N, dilakukan sampai 500 kali ketukan, kemudian
natrium hidroksida (PT Brataco Chemica), volume konstan (Vt) dicatat.
kalium fosfat monobasa (PT Brataco Chemica),
metanol (UD Aneka Kimia), akuades

e-Jurnal Pustaka Kesehatan, vol.6 (no.2), Mei, 2018 226

Sari, et al, Optimasi Formula Tablet Effervescent Dispersi Padat Meloksikam Menggunakan....

Evaluasi Tablet perhitungan ini dibuat contour plot dengan

a. Keseragaman ukuran menggunakan program Design Expert trial
Uji keseragaman ukuran dilakukan version 10.0.5.
dengan mengukur diameter dan ketebalan 10 Contour plot yang didapat kemudian
tablet dari masing-masing formula dan digabungkan menjadi overlay plot untuk
ketebalan tablet. Persyaratan yang harus mengetahui daerah komposisi optimum dari
dipenuhi kecuali dinyatakan lain, diameter tablet natrium bikarbonat dan asam sitrat yang
tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1 digunakan untuk pembuatan tablet effervescent
3
meloksikam.
tebal tablet [6]
b. Kekerasan tablet
Uji kekerasan dilakukan dengan
Hasil Penelitian
mengambil 10 tablet dari masing-masing Evaluasi Dispersi Padat
formula. Persyaratan kekerasan tablet Dispersi padat diperoleh dengan %
effervescent adalah berkisar 2-4 kg/cm2 [7]. rendemen sebesar 96%. Persen recovery yang
c. Kerapuhan tablet diperoleh sebesar 99,45%±1,622 dengan CV
Pengujian diakukan dengan cara 1,631 %. Jumlah dispersi padat yang setara
mengambil sebanyak 20 tablet dari masing- dengan 7,5 mg meloksikam dalam formula tablet
masing formula. Alat uji kerapuhan diputar effervescent adalah sebanyak 68,2 mg.
dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit. Hasil analisis FTIR meloksikam murni
Kerapuhan di atas 1% menujukkan tablet yang (MX) dibandingkan dengan dispersi padat
rapuh dan dianggap kurang baik [8]. disajikan pada Tabel 2.
d. Waktu larut
Diambil 6 tablet kemudian diuji satu Tabel 2. Hasil analisis FTIR
persatu dalam gelas yang berisi 200 mL Gugus Jenis
Bilangan gelombang
akuades, kemudian ditentukan waktu larut tablet Fungsi vibrasi MX
PEG Dispersi
mulai dari tablet dimasukkan hingga tablet habis 6000 padat
larut. O-H
Fenol 3529 3529
stretching
e. Pelepasan obat secara in vitro N-H
Amida 3290 3289
Pengujian dilakukan menggunakan alat uji stretching
disolusi tipe dayung. Alat uji disolusi diisi dengan C=O
Amida 1619 1617
dapar fosfat pH 6,8±0,05 sebanyak 900 mL. stretching
Cincin C=C
Alat diatur kecepatan putarnya, yakni 50 rpm 1550 1558
aromatis stretching
dengan suhu 37ºC±0,5. Pengujian dilakukan S=O
Sulfonil 1344 1342
selama 30 menit. Waktu pengambilan dilakukan stretching
pada menit 1, 5, 15, dan 30. Sampel yang sudah C-H
Alkana 2886 2887
stretching
diambil kemudian disaring dan selanjutnya Alkohol C-O
1101 1101
dianalisis menggunakan spektrofotometer pada sekunder stretching
panjang gelombang pengamatan 362 nm.

Analisis Desain Faktorial dan Penentuan Daerah Evaluasi Campuran Serbuk

Optimum Hasil pengujian sifat alir campuran sebuk
Harga yang didapatkan dari data hasil menunjukkan bahwa serbuk dari semua formula
pengujian untuk masing-masing respon dapat mengalir dengan baik. Urutan sifat alir
digunakan untuk melengkapi persamaan umum campuran serbuk dari yang paling baik adalah
sebagai berikut: formula ab > formula b > formula a > formula (1).
Sifat alir meningkat seiring bertambahnya
Y = b0 + baXA + bbXB + babXAXB jumlah bahan effervescent. Asam sitrat dan
Y = respon hasil atau sifat yang diamati natrium bikarbonat yang digunakan sebagai
XA = aras bagian A bahan effervescent sendiri memiliki sifat alir
XB = aras bagian B yang baik, penambahan kedua bahan ini dapat
b0,ba,bb,bab = koefisien, dapat dihitung dari hasil meningkatkan rata-rata ukuran partikel dan
percobaan mengurangi jumlah fines dalam serbuk sehingga
dapat mengurangi kohesifitas antar partikel
Persamaan umum yang diperoleh merupakan serbuk.
hubungan antara faktor dan respon. Hasil dari

e-Jurnal Pustaka Kesehatan, vol.6 (no.2), Mei, 2018 227

Sari, et al, Optimasi Formula Tablet Effervescent Dispersi Padat Meloksikam Menggunakan....

Tabel 3. Hasil evaluasi campuran serbuk Nilai Efek Faktor

Formula Nilai efek faktor asam sitrat, natrium
Pengujian*
(1) a b ab
bikarbonat, dan interaksi keduanya dapat dilihat
Laju alir 4,055 10,50 11,61 12,21
Sudut diam 33,69 29,75 29,75 29,75 pada Tabel 5. Nilai positif menunjukkan bahwa
Indeks Carr 19,57 13,63 10,65 8,750 efek faktor dapat menaikkan respon dan
Hausner’s ratio 1,243 1,158 1,120 1,096 sebaliknya nilai negatif menunjukkan efek faktor
*Data disajikan sebagai rata-rata (n=3) dapat menurunkan respon.

Evaluasi Tablet
Hasil evaluasi tablet effervescent Tabel 5 Nilai efek faktor asam sitrat, natrium bikarbonat, dan
interaksinya
meloksikam disajikan pada Tabel 4.
Efek
Efek faktor Efek faktor
Respon interaksi
Tabel 4. Hasil evaluasi tablet A B
faktor
Formula Kekerasan 0,608 0,942 -0,142
Pengujian
(1) a b ab Waktu larut 230,83 -51,33 -120,5
Diameter(cm) 1 1 1 1 % obat
-19,75 20,42 12,25
Tebal (cm) 0,315 0,315 0,315 0,315 terlepast30
Kekerasan
2,200 3,033 3,200 3,833
(kg/cm2)
Kerapuhan (%) 0,427 0,427 0,429 0,427
Waktu larut (s) 84,7 436 154 264 Pembahasan
Respon daerah optimum merupakan
Formula a menghasilkan pengujian waktu
daerah yang dapat memenuhi kriteria respon
larut paling lama dikarenakan jumlah asam yang
(kekerasan, waktu larut, persen obat terlepas
digunakan dalam formula a lebih banyak
t30) dan rentang level faktor dari analisis dengan
dibandingkan jumlah basa, oleh karena itu
metode desain faktorial. Kriteria respon yang
sumber asam tidak dapat bereaksi secara
diinginkan adalah kekerasan 2-4 kg/cm2 [7],
optimal dengan sumber basa dan produksi gas
waktu larut ≤300 detik [10, p4], dan persen obat
CO2 menjadi sedikit sehingga dibutuhkan waktu
terlepas pada menit ke-30 ≥ 70 % [11, p817].
yang lebih lama untuk tablet dapat hancur
Perangkat lunak Design Expert juga digunakan
secara keseluruhan.
untuk menampilkan gambar grafik dalam bentuk
Perbandingan profil pengujian pelepasan
contour plot. Contour plot yang didapat
obat secara in vitro dari masing-masing formula
kemudian digabungkan menjadi overlay plot.
dapat dilihat pada Gambar 1. Berdasarkan grafik
Contour plot dari masing-masing respon dan
perbandingan pelepasan obat dari keempat
overlay plot dapat dilihat pada Gambar 2.
formula di atas dapat diketahui bahwa formula a
menghasilkan nilai persen obat telepas pada
menit ke-30 paling rendah. Hal ini dikarenakan
penggunaan sumber asam yang berlebih,
sehingga asam yang tidak habis bereaksi akan
menurunkan pH media disolusi, sedangkan
kelarutan meloksikam akan menurun dalam
suasana asam [9].

Gambar 1. Profil pelepasan meloksikam tiap satuan waktu Gambar 2. Contour plot dan overlay plot

e-Jurnal Pustaka Kesehatan, vol.6 (no.2), Mei, 2018 228

Sari, et al, Optimasi Formula Tablet Effervescent Dispersi Padat Meloksikam Menggunakan....

Contour plot di atas menggambarkan Orodispersible Tablets Prepared by Different

daerah biru untuk nilai respon terendah Methods. Bull Fac Pharm, Cairo University.
sedangkan daerah merah untuk nilai respon 2012:50(2):89–97.
tertinggi. Area optimum overlay plot ditunjukkan [3] Patel HK, Chauhan P, Patel KN, Patel BA,
oleh daerah yang berwarna kuning. Area Patel PA. Formulation and Evaluation of
berwarna kuning merupakan area perpotongan Effervescent Tablet of Paracetamol and
dari ketiga respon (kekerasan, waktu larut, dan Ibuprofen. J Pharm Res Sch.
persen obat terlepas t30) yang memenuhi semua 2012:1(2):509–520.
kriteria yang diharapkan. [4] Shenoy, VS, Sureshwae P. Meloxicam-PEG
Konsentrasi optimum asam sitrat adalah 6 6000 Solid Dispersions in Rapidly
mg hingga 9,596 mg, sedangkan konsentrasi Disintegrating Tablets : Preparation, In Vitro
optimum natrium bikarbonat adalah 101,551 mg and In Vivo Characterization. AJPS. 2012:
hingga 105 mg dengan rentang nilai desirability 3(4):142–150.
0,886 hingga 0,917. Komposisi 6 mg asam sitrat [5] Fudholi, A. Metodologi Formulasi dalam
dengan 105 mg natrium bikarbonat merupakan Kompresi Direk. Medika. 1983:9.
konsentrasi kedua bahan yang digunakan dalam [6] Depkes RI. Farmakope Indonesia. Edisi
formula b, komposisi ini menghasilkan nilai Ketiga. Jakarta: Pengawas Obat dan
desirability paling tinggi yaitu sebesar 0,917. Makanan Departemen Kesehatan
Indonesia; 1979.
Simpulan dan Saran [7] Palanisamy P, Rabi A, Kumar DY.
Penggunaan asam sitrat dengan Formulation and Evaluation of Effervescent
konsentrasi 6 mg dan natrium bikarbonat 105 Tablets of Aceclofenac. Int J App Pharm.
menghasilkan formula optimum dengan nilai 2011:2(12):185–190.
desirability paling tinggi yaitu sebesar 0,917. [8] Lachman L, Lieberman HA, Kanig JL. Teori
Saran untuk penelitian selanjutnya yaitu dan Praktek Farmasi Industri II. Edisi Ketiga.
diperlukan pengujian tanggap rasa untuk Jakarta: Universitas Indonesia Press;1994.
mengetahui akseptabilitas tablet effervescent [9] Seedher N, Bhatia S. Solubility
dispersi padat meloksikam serta efek samping Enhancement of Cox-2 Inhibitors Using
yang mungkin terjadi. Various Solvent Systems. AAPS Pharm Sci
Tech. 2003:4(3):1-9
Daftar Pustaka [10] British Pharmacopoeia Commission. British
[1] The UK Health Departments. British Pharmacopoeia: Tablet. Volume III. London:
National Formulary. Edisi 57. London: BMJ British Pharmacopoeia Commission; 2009.
Group and RPS Publishing; 2009. [11] Depkes RI. Farmakope Indonesia. Edisi
[2] Elbary AA, Adel AA, Heba MA. Enhanced Kelima. Jakarta: Pengawas Obat dan
Dissolution of Meloxicam from Makanan Departemen Kesehatan
Indonesia; 2014.

e-Jurnal Pustaka Kesehatan, vol.6 (no.2), Mei, 2018 229